Google Research介绍将AI智能体扎根生物现实的自主湿实验室构建模块

前沿 AI 系统通过智能地导航庞大的组合搜索空间（例如，单个 100 个氨基酸的蛋白质至少涵盖 20¹⁰⁰ 种可能的序列），并调用动态多候选探索，具有变革生物学研究和药物发现的潜力。我们的长期研究愿景是，AI 智能体不仅进行构思和分析，还将运行实验室实验来验证其假设，从结果中学习，并自我改进以解决复杂问题——这一切都由人类的科学能动性驱动。

实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：首先，前沿模型在关于三维几何和物理状态的推理上仍不可靠——这给自动化专门用于在湿实验室中移动试剂、跟踪体积并执行分子生物学协议的液体处理机器人带来了问题。其次，虽然智能体假设生成和 计算机模拟 设计正在迅速进步，需要反复的真实世界反馈循环来验证提案并导航庞大的搜索空间，但真实世界的湿实验室实验未能跟上步伐，使得实验读数比以往任何时候都更成为瓶颈。

在这篇文章中，我们分享了三个研究项目，展示了我们在弥合计算机模拟 AI 探索与真实世界湿实验室实验之间差距方面的进展：

• 通过使用 VERID 框架，使 AI 智能体能够基于物理测量进行安全、资源高效的实验。
• 在我们的适配体和从头蛋白质设计原型上，展示闭环智能体科学发现。

将智能体扎根于物理现实

首先，我们提出了 VERified Infrastructure for Discovery Laboratories（VERID）框架，以弥合 AI 智能体的高层推理与湿实验室复杂且易出错物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生，即一个实时的、有状态的 3D 体积实体树，跟踪从机械臂几何结构到单个孔体积、试剂身份和移液器吸头库存的一切。

命令的安全性取决于实时的物理环境以及代码。智能体可以生成语法上有效但物理上不可能（例如，将 8 通道移液器放入过短的窄槽中）、物流上无效（例如，从已耗尽的孔中吸取）或因未建模的流体效应而科学上受损的代码。

基于开源的 PyLabRobot 框架，VERID 提供四项核心功能：

• 实时 3D 状态跟踪： 允许智能体在操作前检查平台布局、孔体积和可用吸头。
• 快速虚拟试运行： 在几秒钟内模拟协议，在接触试剂之前捕捉碰撞或空孔。
• 硬件安全检查： 在无效命令到达机器人之前将其阻止。
• 同步视频和操作日志： 捕获每次运行的完整记录，以确保研究的严谨性、可重复性和调试。

在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际应用。首先，同步的视频和执行轨迹捕捉到了因加样位置过于靠近孔底而导致的染料分层不均，使智能体能够优化其混合策略。在同一任务中，持久的数字孪生状态允许智能体在运行中途从读板器故障中恢复，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝了一个在物理上无法容纳于狭窄凹槽中的8通道吸液操作时，智能体即时重新规划，并设计了一个针对性的析因诊断，以隔离由残留吸头壁携带物引起的细微偏差，这种偏差仅靠重复实验是无法发现的。最后，在一个闭环自博弈任务中，智能体迭代地设计和运行机器人实验，从俯视相机图像中重建盲态染料混合物，并在多次运行中识别其自身的光学和流体学伪影，从而将准确性提高了五倍以上。

可复现的执行和完整的轨迹日志——记录驻留时间、蒸发和板布局等程序变量——为智能体最终能够在多轮中并行探索和精炼大量候选物时，将生物信号与实验噪声分离奠定了基础。

利用适配体进行学习

智能体需要真实的实验读数来完善其假设，因为计算模型无法捕捉湿实验室反应的全貌，也无法替代实证验证。在“作为实验室在环智能体分子发现沙盒的适配体”中，我们使用结合蛋白的DNA适配体，在3个设计-测试-迭代周期中，以闭环方式在AI智能体中构建实验室原型。适配体发现是临床生物标志物发现研究中常见的实验类型。一个完整的适配体设计-测试-分析周期仅需7-10天，因为DNA可以通过化学合成在混合库中合成，并直接通过测序读取。在每一轮中，智能体设计候选序列，这些序列在磁性微珠上与目标蛋白进行筛选以分离出功能性结合物，然后进行测序以返回丰富的定量数据用于下一周期。

在针对两个不同难度水平的蛋白靶标（肌红蛋白和α-凝血酶）的三轮实验中，AI驱动的理性设计和从头设计提高了已确认的靶标命中率，如下方图片所示（肌红蛋白和α-凝血酶的命中率分别达到33.5%和42.1%），尽管每个靶标都需要识别并克服不同的湿实验室故障模式。

在α-凝血酶上，第1轮的结合率为0%，因为固定的引物突出端破坏了48%序列的折叠；一旦智能体在第2轮引入夹持侧翼茎并在第3轮进行多样化，命中率便上升至26.0%，随后在98.5%特异性下达到42.1%。

关于肌红蛋白，由于智能体在第二轮中优先考虑了原始结合亲和力，它们大量富集了 G-四联体 基序（占设计方案的 63%）。虽然原始下拉实验（pull-down）信号有所增加，但湿实验数据显示，这些 G-四联体中大多数是非特异性的“粘性”结合物，会粘附到脱靶蛋白和裸露的磁珠上，导致目标特异性（从 75.0% 降至 19.1%）和经磁珠校正后的真实命中率（从 10.2% 降至 3.7%）急剧下降。识别出第二轮读数中的这一假象后，智能体自主修订了第三轮的设计规则，限制多效性基序，扣除磁珠结合物，并转向非 G4 结构支架以恢复特异性（72.4%），并使脱靶命中率激增九倍（33.5%）。

在论文中，我们还研究了智能体如何像科学家一样推理，分析数据并建议对湿实验方案进行微调，但有时也会进行非典型思考，探索结构生物学家可能不会涉及的序列空间。

加速从头蛋白结合物设计

为蛋白质闭环过程更为复杂。与化学合成的适配体不同，蛋白质必须通过生物学方式表达，因此每个闭环都增加了细胞或无细胞筛选、表达和折叠步骤。加上更大的序列空间，这在计算和湿实验两侧都造成了瓶颈。

在《智能体引导的表位切除实现经济高效的从头结合物设计》一文中，我们将工作流程应用于 成纤维细胞激活蛋白 alpha (FAP)，这是一种在实体瘤中过表达的大型且具挑战性的受体。仅经过几次实验运行，顶级设计方案就产生了具有单位数纳摩尔亲和力的结合物，这种紧密的类药结合水平通常只有在经过多轮实验室优化后才能实现。

在计算方面，从头结合物设计需要生成候选骨架，设计序列以适配骨架，并对由此产生的复合物进行重新折叠以预测结合。最后的重新折叠步骤消耗了绝大部分 GPU 算力，因为其计算量随目标长度呈二次方增长。通过在折叠过程中仅切除局部结合口袋，我们的流水线在不损失结构精度的情况下，将每个周期的速度提升了八倍以上。这使得关于在哪里结合以及包含多少周围结构的决策变成了战术杠杆，而大语言模型智能体非常适合优化这些杠杆。

在同等算力下的正面对比中，人机协作——即科学家制定高层策略，智能体驱动战术执行——使模拟命中率几乎是单独工作的科学家的两倍，同时在更广泛的目标位点范围内发现了命中。为了将湿实验筛选与我们的计算流水线并行扩展，我们将酵母表面展示与 荧光激活细胞分选 (FACS) 相结合，这一工作流程允许我们通过荧光并行筛选大型工程化蛋白变体库。

我们的下一步是将这些线索编织在一起，结合 VERID 完全可追溯的自动化与用于蛋白质发现的闭环学习，使智能体能够直接在湿实验中导航复杂且崎岖的生物搜索空间。

安全性

根据 Google 的 前沿安全框架 和我们对待 生物韧性 的方法，我们在工作流程的计算和湿实验两侧都建立了保障措施：

• 安全测试环境与筛查：我们特意选择了受控良好、无感染性且无功能获得风险的生物系统作为测试平台，以评估智能体行为并尽早发现偏差。所有设计的序列都会经过生物安全筛查。
• 执行前模拟：通过 VERID，智能体从不将未经验证的代码直接发送到液体处理机器人。所有协议在接触试剂之前，都会在模拟中进行试运行，并针对数字孪生进行验证。
• 人工监督：人类直接授权并审查设计的序列，验证湿实验协议，并监督机器人运行。

随着 AI 智能体承担更多设计-测试周期工作，新的安全性和可靠性挑战随之出现。迈向自主湿实验室需要解决这些开放问题，同时保留人类能动性和监督的机会：确保智能体优化的是真正的靶标结合，而非意外的实验捷径；验证多步骤湿实验协议；并持续监控智能体的推理和执行轨迹。

从将智能体扎根于物理实验室机器人，到运行快速闭环适配体循环让智能体学习探索序列空间，再到发现纳摩尔级（个位数）蛋白质结合剂，这些努力构成了生命科学中人类主导的自主发现的基石。我们对这一进展感到兴奋，并期待分享接下来的成果。

致谢

本研究由 Annalisa Pawlosky 领导，Pooja Rao 和 Petar Sirkovic 共同参与。我们要感谢支持本工作的基础论文的共同作者和合作者：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 和 Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 和 Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm，此外还有 Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 提供的额外技术和实验贡献（VERID 自动化）。

我们深深感谢 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 的领导指导，以及 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整个研究过程中的支持。我们还要感谢 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 的审阅和富有洞察力的反馈，Amanie Brik 对整体工作的贡献，以及 Udi Graff 为本帖提供的视觉设计和图形。